Tačiau naujas metodas, kurio metu pacientai grupuojami pagal baltymų struktūros ir funkcijos pokyčius, atsiradusius dėl šios klaidos, o ne pagal vietą, kurioje aptikti DNR pakitimai, gali nuvesti prie daugiau apimančių klinikinių tyrimų ir geresnių pacientų gydymo atitikmenų, rašo theconversation.com.
Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad DNR klaidų grupavimas pagal struktūrą gali padėti geriau pritaikyti vėžio gydymą pacientui.
Tiksliniai gydymo būdai padeda kovoti su vėžio ląstelėmis
Mutacijos yra klaidos, padarytos ląstelės replikacijos metu, kai tos ląstelės genetinė medžiaga arba DNR sukuria naują savo kopiją. Šios mutacijos paprastai yra nekenksmingos ir aptinkamos ląstelės korektūros mechanizmų.
Tačiau korektoriui kartais nepavyksta. Ir retais atvejais šios mutacijos atsiranda DNR dalyse, vadinamose onkogenais. Normaliomis sąlygomis onkogenai yra būtini normaliam augimui ir vystymuisi, pavyzdžiui, vaisiaus organų vystymuisi ir bendram audinių atkūrimui bei priežiūrai. Tačiau kai dėl mutacijų onkogenai pradeda signalizuoti apie nereguliuojamą augimą, gali susiformuoti vėžys.
Vienas iš būdų sunaikinti šias naviko ląsteles yra taikyti tikslinę terapiją. Į vėžį nukreiptos terapijos specifiškai prisijungia prie defektinių baltymų, kuriuos gamina mutavęs onkogenas, ir neleidžia jiems siųsti „augimo“ signalo.
Kadangi tikslinės terapijos metu tiesiogiai jungiamasi su vėžiniais baltymais, taip apsaugomos nevėžinės ląstelės nuo žalos. Tai lemia specifiškesnį vėžio ląstelių žudymą ir mažesnį bendrą gydymo toksiškumą. Priešingai, chemoterapija atakuoja visas aktyviai besidalijančias ląsteles, įskaitant ne tik vėžį, bet ir plaukų folikulus, virškinamąjį traktą ir kitas kūno dalis.
Kad tikslinės terapijos būtų specifiškesnės, mokslininkai dažnai tiria fizinius ar struktūrinius pokyčius, kuriuos mutacijos sukelia baltymuose. Jie kuria vaistus, kurie pirmiausia jungiasi prie šių konkrečių pokyčių, kad sugedęs baltymas nesukeltų nekontroliuojamo augimo.
Tačiau, kadangi mutacijos gali atsirasti daugelyje skirtingų baltymų sričių, dažnai reikia kelių tikslinių terapijų, kad būtų galima prisijungti prie visų skirtingų mutacijų, atsirandančių įvairiuose vėžio tipuose. Tai veda prie sudėtingos klinikinės problemos: kaip gydytojai pritaiko pacientams veiksmingiausią tikslinę terapiją?
Tradicinis gydymas naudoja mutacijos vietą DNR
Siekdama atsakyti į šį klausimą, tyrimų grupė nusprendė sutelkti dėmesį į vieną onkogeną plaučių vėžyje – epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR). Tai padarėme dėl dviejų priežasčių. Pirma, plaučių vėžys tebėra pirmoji su vėžiu susijusių mirčių priežastis visame pasaulyje. Antra, EGFR mutacijos yra viena iš labiausiai paplitusių plaučių vėžio formų – jos pasitaiko maždaug trečdalyje nesmulkialąstelinio plaučių vėžio atvejų visame pasaulyje, kasmet daugiau nei 550 000 pacientų.
Epidermio augimo faktoriaus receptorius turi daug skirtingų mutacijų, kurios sukelia nereguliuojamą augimą. Šiai pacientų grupei yra prieinamos kelios tikslinės terapijos.
Klinikiniai tyrimai ir gydymo galimybės pacientams, sergantiems onkogenų sukeltu plaučių vėžiu, ypač EGFR, šiuo metu yra pagrįsti mutacijos tipu ir jos vieta DNR.
Tačiau mutacijos vieta nėra geriausias būdas prognozuoti, kaip pacientai reaguos į vaistą. Kadangi mutacijos keičia baltymo formą, jos gali pakeisti tai, kaip tikslinės terapijos sąveikauja su baltymu.
Vėžio mutacijų pergrupavimas
Išnagrinėjusi skirtingų EGFR baltymų mutavusias struktūras, komanda nustatė, kad jas galima suskirstyti į skirtingus pogrupius.
Pavyzdžiui, mes nustatėme, kad mutacijos, susidarančios toli nuo baltymo sričių, į kurias nukreipiami vaistai, neturi pastebimos įtakos vaisto jungimuisi su baltymu. Taigi, ląsteles su tokia baltymų mutacija sunaikino visų tipų EGFR inhibitoriai (slopintuvai). Nors šios mutacijos įvyko daugelyje DNR vietų, jos turėjo tą patį bendrą struktūrinį ir funkcinį poveikį baltymams.
Priešingai, mutacijos, susidarančios šalia sričių, į kurias paprastai nusitaiko vaistas, sumažina šį regioną ir neleidžia tam tikriems EGFR inhibitoriams prisijungti prie baltymo. Šios mutacijos taip pat įvyko keliose skirtingose DNR vietose.
Remdamasi šiomis išvadomis, komanda iškėlė hipotezę, kad struktūriniai pokyčiai panašiuose baltymų regionuose, o ne DNR vietoje, sukels panašius vaisto veikimo pokyčius.
Norėdami patikrinti savo hipotezę, retrospektyviai išanalizavome viešuosius ir ligoninių duomenis apie tai, kaip pacientai reagavo į vėžio gydymą. Suskirsčius pacientus į tradicines DNR vieta pagrįstas grupes ir naujai apibrėžta struktūra / funkcijomis pagrįstus pogrupius, siekiant nustatyti, ar vienoje grupėje buvo daugiau pacientų, kurie į skirtingus vaistus reagavo geriau nei kiti.
Nustatyta, kad struktūra / funkcijomis pagrįsti pogrupyje buvo beveik dvigubai daugiau pacientų, kuriems buvo naudingas tam tikras vaistas, palyginti su DNR vietos grupėmis. Grupuojant pacientus pagal struktūrą / funkciją taip pat buvo nustatyta, kuris EGFR inhibitorius suteikė ilgiausią klinikinę naudą pacientams.
Daugiau apimantys klinikiniai tyrimai
Klinikiniai tyrimai, kuriuose naudojami struktūra pagrįsti pogrupiai, gali ne tik pritaikyti pacientams veiksmingesnius gydymo būdus, bet ir suteikti platesnę prieigą prie gydymo būdų.
Į dabartinius klinikinius tyrimus neįtraukiama iki penktadalio pacientų, sergančių EGFR mutantu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, nes kiekviename klinikiniame tyrime daugiausia dėmesio skiriama tik keletui specifinių mutacijų tipų. Klinikinius tyrimus pakeitus, kad jie būtų pagrįsti pokyčiais, kuriuos mutacijos sukelia baltymų struktūroje ir funkcijoje, priešingai nei jų vieta DNR, galėtų išplėsti gydymo galimybes, įtraukiant pacientus, sergančius retesniu EGFR mutantiniu vėžiu.
Šis metodas suteikia pagrindą, kurį klinikiniai tyrimai galėtų naudoti, kad tyrimai apimtų daugiau mutacijų. Tai taip pat gali padėti nustatyti anksčiau ignoruotus ar paslėptus mutacijų pogrupius, kurie gali paskatinti papildomą vaistų kūrimą ir galiausiai pagerinti pacientų priežiūrą.
