ŽIV-1, virusas, sukeliantis AIDS, garsėja savo sugebėjimu išsisukti nuo imuninės sistemos. Naujas tyrimas rodo, kad šis landumo talentas priklauso nuo kapsidės baltymo, sudarančio viruso išorinį dangalą.
Xavieras Lahaye'is ir Takeshi'is Satoh'o iš Curie instituto Paryžiuje atrado, kad ŽIV-1 kapsidė paslepia savo DNR nuo dendritinių ląstelių – sargų, aptinkančių kylančias grėsmes ir mobilizuojančių imuninę sistemą. Tyrėjams taip pat pavyko pakelti šią imuniteto uždangą, pakeičiant kapsidę.
„Žaisdami su kapside, sukūrėme ŽIV-1, kuris nesidaugina, bet gali stimuliuoti imuninį atsaką,“ sakė tyrimui vadovavęs Nicolas Manel. „Įsivaizduojame, kad galėtume pakeisti virusą ir naudoti jį kaip vakciną.“ Rezultatai publikuoti šiandien žurnale Immunity.
„Tai labai gražus darbas,“ pažymėjo Gregas Towersas iš UCL, kuris nebuvo susijęs su tyrimu, bet neseniai publikavo panašius rezultatus. „Manau, visi esame tame pačiame puslapyje, ir vyksta paradigmos poslinkis mūsų supratime, kaip ŽIV sąveikauja su imunine sistema. Anksčiau manėme, kad kapsidė iš viruso pasišalindavo, kai šis jau būdavo ląstelėje, ir jos darbas būdavo baigtas. Pasirodo, ji dar ir saugo viruso DNR nuo aptikimo.“
Dendritinės ląstelės gali atpažinti jas užkrečiančius virusus įvairiomis sensorinėmis molekulėmis, ir jos liepia kitoms imuninės sistemos dalims puti šias grėsmes. „Jos yra pagrindiniai imuninio atsako dirigentai,“ sako Manelis. „Jie pirmieji aptinka patogenus ir nurodo tolesnius veiksmus.“
2010 m. Manelio komanda parodė, kad dendritinės ląstelės tam tikromis aplinkybėmis gali aptikti ŽIV-1, nors tai ir netipiška, kadangi virusai paprastai ląstelių efektyviai neužkrečia. Tuo tarpu giminingas virusas ŽIV-2 visiškai užkrečia dendritines ląsteles ir sukelia stiprų imuninį atsaką. Tai iš dalies paaiškina, kodėl ŽIV-1 gali išvengti imuninės sistemos ir sukelti AIDS, kai tuo tarpu ŽIV-2 to nesugeba.
Komanda norėjo išsiaiškinti, kaip dendritinės ląstelės aptinka virusus ir kurias dalis junta. Jie pradėjo nuo ŽIV-2 kapsidės keitimo ir išsiaiškino, kad pakeitus vienintelę aminorūgštį, gautas virusas nebegalėjo užkrėsti dendritinių ląstelių, tačiau virusą jos aptikti galėjo. Tai rodė, kad aptikimas vyksta ankstyvoje viruso gyvenimo ciklo fazėje, dar prieš atsirandant progai sukurti savo kopijas.
Vos tik ŽIV-1 ir ŽIV-2 atsiduria ląstelėje, jie nukopijuoja savo RNR genomą į DNR molekulę, kuri integruota į šeimininko genetinę medžiagą. Komanda išsiaiškino, kad būtent šią DNR dendritinės ląstelės ir aptinka. „Aptikimui reikia DNR sintezės, tačiau kiti žingsniai nebereikalingi,“ sakė Manelis.
Tyrėjai taip pat identifikavo ir sensorinę molekulę – baltymą cGAS, kurią šiais metais atrado Teksaso universiteto Šiaurės vakarų medicinos centro Dallase mokslininkai. Kai cGAS aptinka viruso DNR dendritinėse ląstelėse, jis paleidžia molekulinių signalų grandinę, vadovaujančią imuniniam atsakui.
Tai paaiškina ŽIV-2, bet kaip ŽIV-1 išvengia aptikimo? Komanda parodė, jog kapsidė kažkaip maskuoja viruso DNR nuo cGAS. Taip DNR gali integruotis į nešiotojo genomą, būti nukopijuota ir pagaminti naujus virusus.
Komandai pavyko nuvilkti nematomumo gobtuvą, mutuojant kapsidę ir taip paliekant ŽIV-1 DNR atvirą ir matomą cGAS sensoriams. Tai sukėlė mintį, kad panašiai modifikuoti virusai, po ilgo vystymo, gali tapti vakcinos pagrindu. Ši modifikacija tam tikru lygiu vyksta ir natūraliai – ŽIV-1 nešiotojai gyvena ilgiau ir turi mažesnę tikimybę susirgti AIDS, jei anksčiau buvo užsikrėtę ŽIV-2.
Be to, „galime pagalvoti apie mažus cheminius komponentus, stimuliuojančius tokią eigą ir mėgdžiojančius imuninį atsaką,“ sakė Manelis.
„Tyrimas pabrėžia ŽIV-2 tyrinėjimo svarbą [siekiant pagerinti] mūsų supratimą apie ŽIV-1 patogenezei svarbius mechanizmus,“ el. laiške pridūrė Joakimas Esbjörnssonas iš Lundo universiteto.
X. Lahaye et al., „The capsids of HIV-1 and HIV-2 determine immune detection of the viral cDNR by the innate sensor cGAS in dendritic cells,“ Immunity, doi:10.1016/j.immuni.2013.11.002, 2013.
Ed Yong www.the-scientist.com
